Современные подходы к диагностике и лечению анапластической крупноклеточной лимфомы у детей (А.С. Фёдорова, А.М. Кустанович, О.В. Алейникова)

A.S. Fedorova, A.M. Kustanovich, O.V. Aleinikova

Аннотация


Актуальность. Современные протоколы позволяют вылечить около 70% детей с анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ), однако частота рецидивов достигает 30%. В связи с этим актуален поиск предикторов развития рецидива, одними из которых являются минимальная диссеминированная (МДБ) и минимальная остаточная болезни (МОБ). Цель. Оценка результативности и клинического значения качественного и количественного определения химерного гена NPM/ALK для анализа МДБ и МОБ при АККЛ у детей и подростков. Пациенты и методы. Проведен ретроспективный анализ диагностики и лечения 45 пациентов с АККЛ в возрасте от 1 года до 24 лет (медиана 13,7 года) за период с 1992 по 2015 г. Из них 18 пациентов получили лечение по протоколу NHL-BFM 90m, 27 — по протоколу ALCL 99, из которых 7 больным лечение было изменено в связи с МОБ-позитивным статусом. Экспрессия гена ALK была выявлена в 97% случаев, из которых NPM/ALK-позитивными были 83%. Анализ МДБ проведен у 24 пациентов, МОБ — у 11. Экспрессию генa NPM/ALK определяли методами гнездной ПЦР и ПЦР в реальном времени в костном мозге (КМ) и/или периферической крови (ПК) при диагностике и перед последующими курсами полихимиотерапии. Результаты. Показатель общей выживаемости для всех 45 пациентов составил 75% (медиана наблюдения 5 лет). Признаки МДБ были выявлены у 67% пациентов (в КМ — у 58%, в ПК — у 56%). Результаты исследования экспрессии NPM/ALK в КМ и ПК совпадали в 89% случаев. Уровень транскрипта в ПК как при диагностике, так и на этапах терапии был выше либо сопоставим с уровнем в КМ. МОБ после профазы определялась у 88% обследованных пациентов, перед 2 блоком — у 43%, перед 3 — у 38%, перед 4 — у 33%. Семерым МОБ-позитивным пациентам лечение было интенсифицировано, двоим из них была выполнена аллогенная трансплантация КМ: все они находятся в первой продолжающейся ремиссии (время наблюдения от 6 мес до 7 лет). Заключение. Определение в ПК экспрессии химерного генa NPM/ALK методом гнездной ПЦР оптимально для оценки МДБ, методом ПЦР в реальном времени — для мониторинга МОБ. Изменение лечения в зависимости от МОБ-статуса может позволить предотвратить развитие рецидива и улучшить результаты лечения.

(Для цитирования: Фёдорова А.С., Кустанович А.М., Алейникова О.В. Современные подходы к диагностике и лечению анапластической крупноклеточной лимфомы у детей. Онкопедиатрия. 2015; 2 (3): 205-211. Doi: 10.15690/onco.v2.i3.1398)


Ключевые слова


анапластическая крупноклеточная лимфома; NPM/ALK; минимальная диссеминированная болезнь; минимальная остаточная болезнь

Полный текст:

PDF

Литература


Sandlung J., Downing J., Crist W. Non-Hodgkin’s lymphoma in childhood. N Engl J Med. 1996; 334: 1238–1248.

Jacobsen E. Anaplastic large-cell lymphoma, T-/null-cell type. Oncologist. 2006; 11: 831-840.

Liang X., Meech S.J., Odom L.F. et al. Assessment of t(2;5)(p23;q35) translocation and variants in pediatric ALK+ anaplastic large cell lymphoma. Am. J. Clin. Pathol. 2004; 121: 496–506.

Damm-Welk C., Klapper W., Oschlies I. et al. Distribution of NPM1-ALK and X-ALK fusion transcripts in paediatric anaplastic large cell lymphoma: a molecular-histological correlation. Br J Haemat. 2009; 146: 306–309.

Le Deley M.-C., Reiter A., Williams D. et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood. 2008; 111: 1560–1566.

Lowe E.J., Sposto R., Perkins S.L. et al. Intensive chemotherapy for systemic anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents: final results of Children’s Cancer Group Study 5941. Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 335–339.

Brugières L., Le Deley M.C., Rosolen A. et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009; 27: 897–903.

Le Deley M.-C., Rosolen A., Williams D. et al. Vinblasine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblasine trial. J Clin Oncol. 2010; 28: 3987–3993.

Miyagaki S., Imamura T., Okumura Y. et al. Successful treatment of relapsed anaplastic large cell lymphoma with vinblastine monotherapy and allo-HSCT with reduced intensity conditioning regimen. Pediatr Int. 2015; 57: 791–794.

Strullu M., Thomas C., Le Deley M.C. Hematopoietic stem cell transplantation in relapsed ALK+anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: a study on behalf of the SFCE and SFGM-TC. Bone Marrow Transplant. 2015; 50: 795–801.

Lamant L., McCarthy K., d’Amore E. et al. Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol. 2011; 29: 4669–4676.

Damm-Welk C., Pillon M., Woessmann W., Mussolin L. Prognostic factors in paediatric anaplastic large cell lymphoma: role of ALK. Front Biosci (Schol Ed). 2015; 7: 205–216.

Mussolin L., Pillon M., d’Amore E.S. et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. Leukemia. 2005; 19: 1643–1647.

Damm-Welk C., Busch K., Burkhardt B. et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2007; 110: 670–677.

Damm-Welk C., Mussolin L, Zimmermann M. et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2014; 123: 334–337.

Mussolin L., Bonvini P., Ait-Tahar K. et al. Kinetics of humoral response to ALK and its relationship with minimal residual disease in pediatric ALCL. Leukemia. 2009; 23: 400–402.

Ait-Tahar K., Damm-Welk C., Burkhardt B. et al. Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. Blood. 2010; 115: 3314–3319.

Mussolin L., Damm-Welk C., Pillon M. et al. Use of minimal disseminated disease and immunity to NPM-ALK antigen to stratify ALK-positive ALCL patients with different prognosis. Leukemia. 2013; 27: 416–422.

Gambacorti Passerini C., Farina F., Stasia A. et al. Crizotinib in advanced chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: djt378.

Blackhall F., Kim D.W., Besse B. et al. Patient-reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2014; 9: 1625–1633.

Gainor J.F., Tan D.S., De Pas T. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. Clin Cancer Res. 2015; 21: 2745–2752.

Gainor J.F., Sherman C.A., Willoughby K. et al. Alectinib salvages CNS relapses in ALK-positive lung cancer patients previously treated with crizotinib and ceritinib. J Thorac Oncol. 2015; 10: 232–236.

Ordemann R., Stöhlmacher J, Beuthien-Baumann B. et al. Use of targeted therapy for refractory ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma as a bridging strategy prior to allogeneic transplantation. Ann Hematol. 2013; 92: 125–127.

Pro B., Advani R., Brice P. et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of phase II study. J Clin Oncol. 2012; 30: 2190–2196.

Ogura M., Tobinai K., Hatake K. et al. Phase I/II study of brentuximab vedotin in Japanese patients with relapsed or refractory CD30-positive Hodgkin’s lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. Cancer Sci. 2014; 105: 840–846.

Delsol G., Jaffe E.S., Falini B. et al. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. IARC Pres, Lyon, France, 4th ed. 2008. P. 312–316.

Murphy S.B. Classification, staging and results of treatment of childhood non-Hodgkins lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1990; 7 (3): 332–338.




DOI: http://dx.doi.org/10.15690/onco.v2.i3.1398

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.